关于冠心病患者使用磺脲类降糖药的一些思考

磺脲类药物的使用，最早可以追溯到70年多前，二战时期的法国，磺脲类药物研究的先驱者在研究它的轻度抗菌活性时，发现它可能会引起致命性低血糖。随后，在对这一“副作用”进行仔细研究后，磺脲类药物成为史上第一类口服降血糖药物。20世纪50年代中期，磺脲类药物中的磺胺丁脲和甲苯磺丁脲开始被应用于临床。年研发的格列本脲（Glyburide在欧洲被拼写成glibenclamide），是第二代磺脲类药物中第一种能更有效降低血糖的药物，该药于年进入美国市场。

长期的临床应用经验已经证实，磺脲类药物可有效降血糖，且费用低，因此该类药物已成为仅次于二甲双胍的使用最广泛口服降糖药物。同时，大量临床试验也使得磺脲类药物的临床应用得到了专业协会的默许。就在年，第二代磺脲类药物已被视为一线降糖药二甲双胍治疗失败后的二线口服降糖药物。但是，鉴于当前大多数的美国和欧洲的专业协会提倡以患者为中心的治疗方案，因此在二线药物治疗中，他们并不会特别推荐某种药物。

2型糖尿病的任何个体化治疗方案，都有一个关键的步骤，就是心血管风险的评估。糖尿病患者如果确认还患有伴有冠心病（CAD），之后发生心血管事件发生并死亡的风险最大。给这类高危人群使用磺脲类药物，一直备受争议。

在40多年前的一项随机临床试验中，第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲表现出了增加心血管病致死率和全因死亡率的可能性，使得其产品说明书上添加了“可能增加心血管病致死率”的黑框警告。由于所有磺脲类药物的主要化学结构相同，尽管在随后对其他磺脲类药物展开的临床试验中，并没有发现明确的心血管风险信号，但美国食品药品监督管理局（FDA）还是强制要求在美国上市的每一种磺脲类药物的包装上，都要有相同的警告标识。

充足的数据表明，冠心病患者服用磺脲类药物，与服用二甲双胍相比，心血管获益较少。但是，这究竟是表示磺脲类药物有可能带来不良后果，还是仅仅说明了其对患有冠心病的糖尿病患者的疗效弱于二甲双胍，目前还无法断定。还需重视的是，现有的数据也表明，同样是磺脲类药物，不同药物的临床预后存在组内差异。例如，最近一项在丹麦开展的，纳入了超过10万例受试者的全国性观察研究，就为这种组内差异提供了足够数量的样本，以供统计分析。结果显示，与二甲双胍相比，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪和格列美脲都可导致心血管死亡和全因死亡的风险增加；但是，格列齐特（一种并未在美国被批准可用于临床的药物）与二甲双胍的临床预后无统计上的显著性差异。相似的结果也出现在了对既往有心肌梗死病史的患者进行的分析里。这一结果来自一个观察性研究，因其观察资料的限制，再加上其他混杂因素和偏倚的影响，正确与否，有待进一步研究。

磺脲类药物在冠心病患者中的使用可能存在风险的原因在于，磺脲类药物可通过阻断胰岛β细胞的细胞膜ATP依赖性钾离子（KATP）通道，增加胰岛素分泌；但是，其同时也可能阻断心肌上同类的通道家族，这可能会抑制心肌缺血预处理对心脏的保护作用。更新型的磺脲类药物，比如格列美脲，作用于胰腺KATP通道的特异性更强。尽管前述的丹麦全国性观察研究提示，在心血管风险方面，格列美脲与甲苯磺丁脲、格列本脲和格列吡嗪相比，相似多于不同，但关于格列美脲心血管预后的随机对照临床试验当前仍在进行中。

此外，磺脲类药物的使用有可能增加发生低血糖的风险，进而刺激肾上腺素分泌，并进一步对心血管系统产生不良影响。所有磺脲类药物中，尤其要注意氯磺丙脲（第一代磺脲类药物）和格列本脲（第二代磺脲类药物）的低血糖风险，同时，还需注意这两种药物均具有较长的药效作用时间。最后，服用磺脲类药物引起的相关体重增加，在冠心病患者中，也可能会引起额外的

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