冠心病的抗炎治疗心脏血管星期一Ep33

冠心病de抗炎治疗

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心脏血管星期一

CARDIOLOGYMONDAY

EPISODE

EurHeartJ急性心梗后应尽早启动小剂量秋水仙碱，以降低MACE风险

LANCET新型IL-6抑制剂治疗动脉粥样硬化高风险患者的2期研究

JAmCollCardiol托珠单抗治疗STEMI可改善心肌挽救指数

冠心病抗炎治疗

动脉粥样硬化是动脉壁的一种慢性炎症性疾病，其特征是在大中型动脉内膜中形成含有脂质、结缔组织和免疫细胞的斑块。在过去的30年里，心血管疾病死亡率的大幅降低，主要是通过降低LDL-胆固醇、和控制心血管疾病传统高危因素（高血压、吸烟、糖尿病和肥胖）来实现的。即使如此，心血管疾病的剩余风险和总体疾病负担仍然存在。在动脉粥样硬化的形成和慢性炎症过程中，免疫系统的作用称为最热门的、在研治疗靶点。

相关内容：冠心病—抗炎治疗，详见《第11期心脏血管星期一》。

其他相关内容：冠心病—生物学标志物，详见《第31期心脏血管星期一》；冠心病—抗血小板治疗（替格瑞洛vs氯吡格雷），详见《第31期心脏血管星期一》；冠心病—降脂治疗，详见《第71期心脏血管星期一》；急性冠脉综合征—治疗和预后，详见《第期心脏血管星期一》；冠心病—生活方式干预，详见《第期心脏血管星期一》；冠心病—抗血小板治疗，详见《第期心脏血管星期一》；急性心肌梗死—诊断，详见《第期心脏血管星期一》；冠心病—降脂治疗，详见《第期心脏血管星期一》。

秋水仙碱治疗急性心梗

秋水仙碱是一种口服的，有效的抗炎药物，是用于治疗痛风和心包炎。

急性心梗后应尽早启动小剂量秋水仙碱

《COLCOT研究的二次分析：秋水仙碱治疗起始时间与心肌梗死后心血管预后的关系》EuropeanHeartJournal，年8月(1)

　　发表在年NewEnglandJournalofMedicine的COLCOT研究发现，近期心肌梗死患者中，每天0.5mg的秋水仙碱比安慰剂显著降低缺血性心血管事件的风险。这篇二次分析，纳入了其中例患者，按照启动秋水仙碱治疗距离急性心肌梗死的时间可分为三个亚组，3天组、4-7天组和8天组，讨论了秋水仙碱的启动时间是否影响心血管预后。

　　平均随访22.7个月后，3天组中，秋水仙碱治疗可以显著降低主要终点事件（心血管原因死亡、心脏骤停复苏、心肌梗死、卒中或因心绞痛紧急住院导致冠状动脉血运重建）的发生风险达48%，风险比0.52；但是4-7天组和8天组没有统计学意义（风险比0.96和0.82）。不仅如此，3天内启动秋水仙碱治疗的患者，心绞痛住院血运重建术的风险显著降低（风险比0.35）、再次血运重建风险显著降低（风险比0.63），而且所有的复合心血管死亡、心脏骤停、心肌梗死或卒中的风险均显著降低（风险比0.55，P0.05)。

　　结论：心肌梗死后，医院内给予秋水仙碱治疗。

PCI术后大剂量短疗程秋水仙碱治疗STEMI不能降低梗死范围

《双盲多中心研究：秋水仙碱对急性心肌梗死心肌损伤的影响》Circulation，年12月(2)

　　这项双盲多中心试验中，讨论了秋水仙碱对急性心肌梗死心肌损伤的影响。研究招募了例首次发生ST段抬高型心肌梗死的患者，所有患者入院后接受经皮冠状动脉介入治疗，并从入院至第5天接受秋水仙碱治疗（(负荷剂量2mg，然后是0.5mgbid）或安慰剂。

　　第5天，秋水仙碱组和安慰剂组之间心脏MRI钆增强定义的梗死范围没有差异，左室质量也没有差异。随访3个月时，两组的左室重构无显著差异，左室舒张末期容积变化和梗死面积也相似。在治疗期间，秋水仙碱的胃肠道不良事件发生率更高。

　　结论：急性心梗再灌注后，口服大剂量秋水仙碱持续5天并不能降低梗死范围。

低剂量秋水仙碱可降低冠心病的MACE

《系统综述和荟萃分析：低剂量秋水仙碱在冠心病患者中的有效性和安全性》EuropeanHeartJournal，年7月(3)

　　这项系统综述和荟萃分析的目的是评价秋水仙碱对冠心病患者主要不良心血管事件影响。作者筛选了5项临床研究，包括16名患者的数据，其中记录到例主要不良心血管事件。

　　秋水仙碱使主要终点的风险降低了25%（相对风险比0.75），心肌梗死发生风险降低22%（相对风险比0.78），卒中发生风险降低46%（相对风险比0.54），冠状动脉血运重建风险降低23%（相对风险比0.77）。但是没有观察到秋水仙碱对全因死亡风险或心血管死亡风险的影响，这可能是因为较少的心血管死亡被更多的非心血管死亡抵消。。

　　结论：低剂量秋水仙碱可降低冠心病患者发生主要不良心血管事件、心肌梗死、卒中的风险，以及冠状动脉血运重建的风险。

秋水仙碱治疗慢性冠心病

小剂量秋水仙碱治疗慢性冠心病

《LoDoCo2研究：秋水仙碱在慢性冠心病患者中的疗效》NewEnglandJournalofMedicine，年8月(4)

　　秋水仙碱的抗炎作用可降低近期心肌梗死患者发生心血管事件的风险，但对慢性冠心病患者的证据有限。这项随机、对照、双盲试验中，招募名慢性冠心病患者，随机分配至秋水仙碱0.5mgqd组或安慰剂组，平均随访时间为28.6个月。

　　主要终点事件（心血管死亡、自发心肌梗死、缺血性卒中或缺血驱动的冠状动脉血运重建）在秋水仙碱组和安慰剂组的发生率分别为6.8%和9.6%（P0.)。次要终点事件（心血管死亡、自发心肌梗死、缺血性卒中）在秋水仙碱组和安慰剂组的发生率分别为4.2%和5.7%（P=0.）。秋水仙碱组的自发性心肌梗死或缺血驱动的冠脉血运重建的复合终点、心血管死亡或自发性心肌梗死的复合终点、缺血驱动的冠脉血运重建和自发性心肌梗死的发生率也显著降低。秋水仙碱组的非心血管疾病死亡发生率高于安慰剂组（风险比1.51）。

　　结论：秋水仙碱可以显著降低慢性冠心病患者发生心血管事件的风险。

秋水仙碱的心血管保护作用与既往冠心病病史无关

《LoDoCo2研究的二次分析：秋水仙碱在慢性冠心病与既往急性冠状动脉综合征患者中的作用》JournalofAmericanCollegeofCardiology，年8月(5)

　　这篇LoDoCo2研究的二次分析讨论了秋水仙碱治疗开始时间是否与其降低心血管事件风险的疗效相关，比较了既往没有、近期6～24个月、远期2～7年、或极远期7年有急性冠脉综合征病史的患者的心血管死亡、自发心肌梗死、缺血性卒中或缺血驱动的冠状动脉血运重建的复合终点事件发生率。

　　在名患者中，主要终点的风险与既往急性冠脉综合征病史无关。没有关系吧病史的患者中，秋水仙碱持续降低了主要终点事件发生风险（2.8例/人年vs3.4例/人年；风险比0.81），近期急性冠脉综合征发生风险（2.4例/人年vs3.3例/人年；风险比0.75）、远期急性冠脉综合征发生风险（1.8例/人年vs3.2例/人年；风险比0.55）和极远期急性冠脉综合征发生风险（3.0例/人年vs4.3事件/人年；风险比0.70）。

　　结论：不论既往何时或是否发生过急性冠脉综合征，秋水仙碱的心血管系统获益是一致的。

秋水仙碱的冠心病二级预防作用

《荟萃分析：秋水仙碱在冠心病二级预防中的作用》AmericanJournalofCardiology，年3月(6)

　　这篇荟萃分析讨论了秋水仙碱在冠心病患者中二级预防的疗效和安全性。作者工筛选了5个、随访时间≥6个月的、随机对照试验，共例冠心病患者。

　　与安慰剂或不治疗相比，使用秋水仙碱显著降低主要不良心血管事件的发生风险达35%（风险比0.65），而且这种获益与冠心病的临床表型无关。秋水仙碱治疗也降低冠心病患者心肌梗死（风险比0.73）、冠状动脉血运重建手术（风险比0.61））和卒中（风险比0.47）的风险，但对心血管疾病死亡率没有影响。此外，秋水仙碱组和对照组的常见不良事件发生率基本相似，包括非心血管死亡和胃肠道症状。

　　结论：秋水仙碱治疗可以降低冠心病患者未来发生心血管事件的风险。

IL-6抑制剂治疗冠心病

IL-6与CKD患者心血管预后相关

《STABILITY研究：IL-6与慢性肾病、慢性冠心病患者的心血管疾病转归的关系》JAMACardiology，年12月(7)

　　研究讨论了慢性肾脏病患者中IL-6介导的炎症是否与心血管疾病的预后相关。这项STABILITY多中心队列研究包括39个国家、个中心的、例慢性冠心病患者。参与者中位年龄65岁，女性18.5%。

　　中位随访3.7年，共记录到例主要不良心血管事件。与IL-62.0ng/L的参与者相比，IL-6≥2.0ng/L的患者的主要不良心血管事件风险明显更高，而且与肾功能水平无关。根据肾功能分组，IL-6≥2.0ng/L、且eGFR水平60～90mL/min/1.73m2的患者的主要不良心血管事件风险升高1.57倍（3.3%vs1.9%；风险比1.57）；eGFR水平60mL/min/1.73m2的患者的主要不良心血管事件风险升高1.6倍（5.0%vs2.9%；危险比1.60）。

　　结论：IL-6水平升高与所有慢性肾脏病患者发生主要不良心血管疾病风险相关。因此，IL-6和CKD分期有助于识别哪些慢性冠心病患者可能得益于抗炎治疗。

托珠单抗治疗STEMI可改善心肌挽救指数

《ASSAIL-MI研究：IL-6抑制剂治疗急性ST段抬高型心肌梗死患者的随机试验》JournalofAmericanCollegeofCardiology，年4月(8)

　　ST段抬高型心肌梗死患者接受血运重建可减少梗死面积、改善预后，但约一半的心肌坏死与再灌注损伤和炎症反应相关。ASSAIL-MI研究讨论了IL-6受体抑制剂托珠单抗是否能够有效的挽救急性ST抬高型心肌梗死患者的存活心肌。这项随机、双盲、安慰剂对照试验，在挪威的3个中心进行，所有例入组患者，在症状出现6h内入院，随机接受托珠单抗mg或安慰剂单次注射。心梗后3～7天，通过心脏MRI评价坏死心肌挽救指数、心肌梗死范围。心肌挽救指数是指水肿心肌中非坏死心肌的比例。

　　托珠单抗组的心肌挽救指数显著大于安慰剂组，组间差异5.6%（P=0.04）。托珠单抗组的微血管阻塞范围较小，但两组患者的最终梗死面积没有显著差异（心肌体积的7.2%vs.9.1%，P=0.08）。

　　结论：IL-6抑制剂托珠单抗显著改善急性ST抬高型心肌梗死患者的心肌挽救指数，但是没有缩小梗死面积。

新型IL-6抑制剂治疗动脉粥样硬化高风险患者的2期研究

《RESCUE研究：IL-6抑制剂治疗动脉粥样硬化高风险患者的2期试验》LANCET，年6月(9)

　　IL-6被认为是动脉粥样硬化血栓形成的关键因素。但是，IL-6抑制剂在动脉粥样硬化高风险、但没有系统性炎症性疾病的患者中是否安全有效尚不清楚。ziltivekimab是一种在研的、针对IL-6配体的、全人源单克隆抗体。RESCUE研究的目的是评价ziltivekimab治疗高敏C反应蛋白≥2mg/l且慢性肾脏疾病的患者，是否能够降低其心血管事件的风险。这项随机、双盲、2期临床研究在40个中心进行，的随机、双盲、2期试验。入组的例患者，随机给予ziltivekimab7.5mg、15mg、30mg或安慰剂ipq4w，持续24周。

　　12周后，7.5mg组的高敏C反应蛋白水平降低了77%，15mg组降低了88%，30mg组降低了92%，而安慰剂组降低了4%。纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白A、触珠蛋白、分泌磷脂酶A2和脂蛋白A等指标也观察到剂量依赖性的减少。Ziltivekimab耐受性良好，不影响总胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值。

　　结论：IL-6抑制剂Ziltivekimab可显著降低与动脉粥样硬化相关的炎症和血栓的生物标志物。关于ziltivekimab治疗慢性肾脏疾病、心血管疾病患者的大型临床研究正在进行中。

IL-1抑制剂治疗冠心病

IL-1抑制剂改善冠心病患者的心血管预后

《CANTOS研究：IL-1β抑制剂减少动脉粥样硬化血栓性心血管事件》JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，年9月(10)

　　本研究试图评价IL-1β抑制剂卡那单抗是否会减少严重心血管事件的总负担。研究纳入61名患者，每3个月一次，随机给予安慰剂、或卡那单抗50mg、mg或mg。

　　在平均3.7年的随访期间，共名参与者发生了3,起严重心血管事件。卡那单抗可以降低了总心血管事件的发生率，其中，50mg组发生率8.4/人年、mg组发生率8.3/人年、mg组发生率8.2/人年；而安慰剂组心血管事件发生率为10.4/人年。三个剂量的干预组与安慰剂相比，优势比分别为0.80、0.79和0.78。

　　结论：卡那单抗抗炎治疗显著降低了既往心肌梗死患者的心血管事件和残余风险。

IL-20抑制剂

利妥昔单抗在STEMI患者中使用是安全有效的

《药物安全性研究：利妥昔单抗治疗急性ST段抬高型心肌梗死的1/2a期研究》CardiovascularResearch，年(11)

　　在急性心肌梗死的模型中，成熟的B细胞动员炎症单核细胞进入心脏，导致梗死面积增加、心功能恶化，而靶向CD20抗体介导的B细胞的消耗可以限制心肌损伤并改善心功能。利妥昔单抗是一种针对B细胞CD20的单克隆抗体，但是它在心血管疾病使用是否安全尚不清楚。这项RITA-MI研究评估了利妥昔单抗用于急性ST段抬高型MI患者的安全性、可行性和药效学效应。这是一个前瞻性、开放标签、剂量递增、单臂、1/2a期临床试验，招募了24例ST段抬高型心肌梗死的患者，在症状出现48小时内接受利妥昔单抗iv一次，剂量分别为mg、mg、mg和0mg。

　　利妥昔单抗耐受性良好，报告的7例严重不良事件均与利妥昔单抗输注无关。利妥昔单抗开始输注30min内导致循环B细胞耗竭达96.3%，第6天B细胞水平最低。6个月后的B细胞水平逐渐升高，但期间的免疫球蛋白（IgG、IgM和IgA）水平未受影响。

　　结论：急性STEMI患者中，单次输注利妥昔单抗似乎是安全的，并显著改变循环B细胞亚群。

参考文献

1.　　BouabdallaouiN,TardifJC,WatersDD,PintoFJ,MaggioniAP,DiazR,etal.Time-to-treatmentinitiationofcolchicineandcardiovascularout

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