心脏血管星期一Episode71

节目开头，我想和大家聊一聊我自己。我来自南京，医院心脏科干了7年，深感临床科研难以平衡，阅读筛选文献耗费大量精力，真的特别希望有人来替我做这些事儿。因此，我萌生了这个念头，办一个说给医生听的podcast，上下班路上30分钟，只聊最棒的临床研究。

许多好朋友问我，每天一期、工作量这么大，是不是有一个团队啊？我是一个人的团队，老公是外行、除了养家、还得义务帮我编辑音频。每天的节目介绍12篇文章，从选题选稿、搜索文献、翻译整理、录音校对，到发布宣传，都是我一个人，至少要花6-7个小时。以前当医生一周还能休息一天，现在全年无休。

家人问我，辞工作办节目、又挣不到钱，到底想干嘛？上周我妈还说，想办的节目也办了，差不多可以了，该去找工作了吧……我曾经算过，医生干一辈子30年的确能帮助很多人，但仍旧有限。现在有了这个节目和位医生听众，我人生的意义就扩大了倍。我觉得人生中能专注的、没有功利心的把一件事情做好，就够了……我想把JournalClub是高品质的、没有广告的、没有隐形商业活动的、不以盈利为目的，专注的把最顶尖临床研究递送给说汉语的医生。

我希望JournalClub成为浮躁社会的一股清流

目前我最大的苦恼是，个人社交能力有效导致江苏以外的听众很少，增长出现瓶颈。如果你认可节目的品质，那么恳请您花几分钟时间，把它分享推荐给江苏以外的朋友。如果你从这个公开、免费的节目中获益，那么也恳请您像我一样把知识无私的分享出去，提高中国医生的眼界。宣传的成功与否，完全仰赖于您的努力。我负责把节目做好，你负责把节目推出去。在这里，我先提前说一句，谢谢您！

心脏血管星期一

CARDIOLOGYMONDAY

EPISODE71

FDA第一个鸟苷酸环化酶激动剂治疗心衰

EurHeartJPCSK9抑制剂能显著降低复杂冠心病的风险

NEJM冷冻球囊消融作为房颤一线治疗

ClinJAmSocNephr透析房颤患者中使用阿哌沙班抗凝

EurHeartJ第一个反义寡核苷酸疗法治疗心衰

维利西呱（vericiguat）

维利西呱（vericiguat）是一种新型的口服、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂。维利西呱于年1月被FDA批准用于治疗心功能不全。

慢性心功能不全治疗的其他内容，详见《第41期JournalClub心脏血管星期一》。

《VICTORIA研究：维利西呱治疗射血分数降低心力衰竭患者的3期临床研究》NewEnglandJournalofMedicine，年5月(1)

　　这个随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验中，纳入例慢性心力衰竭（纽约心脏协会分级II、III或IV级）、射血分数45%的患者，随机接受维利西呱或安慰剂治疗。

　　平均10.8个月中，维利西呱组和安慰剂中，心血管死亡和心衰住院的发生率分别为35.5%和38.5%（风险比0.90，P=0.02），心衰住院的发生率分别为27.4%和29.6%（风险比0.90），心血管死亡发生率分别为16.4%和17.5%（风险比0.93），全因死亡和心衰住院的发生率分别为37.9%和40.9%（风险比0.90，P=0.02）。两组间，症状性低血压和晕厥发生率无统计学差异。

　　结论：在有高危的、心力衰竭的患者中，维利西呱降低心血管原因死亡或心衰住院的风险。

《VITALITY-HFpEF研究：维利西呱治疗射血分数保留的心力衰竭患者的2b期研究》JAMA，年10月(2)

　　研究的目的是评价维利西呱对射血分数≥45%的心力衰竭患者的疗效。这项2b期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，纳入例、慢性左心室射血分数≥45%、纽约心功能分级II～III级的患者，随机接受维利西呱15mg或10mgqd，或者安慰剂治疗24周。患者平均年龄72.7岁、女性49%、平均左心室射血分数56%、NT-proBNPpg/mL。

　　基线和24周堪萨斯心肌病问卷评分，在15mg维利西呱组中分别为60.0分和68.3分；10mg维利西呱组患者分别为57.3分和69.0分；安慰剂组患者的分别为59.0分和67.1分；组间差异无统计学意义。基线和24周6分钟步行距离，15mg维利西呱组分别为.0m和.8m；10mg维利西呱组分别为.1m和.3m；安慰剂组分别为.8m和.4m，组间无统计学差异。症状性低血压的发生率和晕厥的发生率，各组间相似。

　　结论：在射血分数保留的心力衰竭患者中，24周的维利西呱治疗未能改善患者的体能评分。

冠心病的降脂治疗

血脂异常在动脉粥样硬化的发生中起着关键作用，高浓度低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化特别重要的危险因素，胆固醇在粥样硬化斑块内富含脂质的巨噬细胞和脂核中聚集，然而过量聚集导致巨噬细胞凋亡、细胞内物质释放。降低LDL-C可减少心血管事件。其他非血脂机制包括稳定斑块、减轻炎症、逆转内皮功能障碍和减少血栓形成。

心血管疾病患者应推荐生活方式调整以及终生他汀类药物治疗，治疗目标值LDL-C1.8mmol/L。若未达到目标值，可在最大耐受剂量他汀的基础上，加用依折麦布、PCSK9抑制剂。

冠心病治疗的其他内容，详见《第11期JournalClub心脏血管星期一》、《第31期JournalClub心脏血管星期一》。

《系统综述和荟萃分析：降低老年患者LDL-C的有效性和安全性》Lancet，年11月(3)

　　研究的目的时评价老年患者中，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗的有效性和安全性。研究纳入了29个试验，共例患者中，≥75岁的老年患者共例，54.7%接受他汀干预、28.9%接受依折麦布干预、16.4%接受PCSK9干预，中位随访时间2.2～6.0年。

　　LDL-C的降低可以显著降低老年患者发生大血管事件的风险，LDL-C每降低1mmol/L，大出血风险降低26%（P=0·），但是这种获益在75岁的患者中没有显著性（P=0·37）。在老年患者中，他汀类药物治疗和非他汀类药物治疗的相对风险无统计学差异（P=0·64）。老年患者中，降低LDL-C与心血管死亡降低相关（风险比0·85）、与心肌梗死风险降低相关（风险比0·80）、与卒中风险降低相关（风险比0·73）和冠状动脉血管重建风险降低相关（风险比0·80）。

　　结论：≥75岁的患者中，降脂治疗可以减少心血管事件的风险，这些获益与75岁的患者类似。这些结果支持在老年患者使用降脂治疗的指导建议。

《随机对照研究：依伏库单抗对需要进行血运重建的复杂冠状动脉疾病的影响》EuropeanHeartJournal，年1月(4)

　　有研究提示枯草溶菌素转化酶9（PCSK9）抑制剂依伏库单抗（evolocumab）可诱导斑块消退，降低冠状动脉重建的风险。这个随机试验纳入名、稳定性冠心病患者，给予PCSK9抑制剂依伏库单抗与安慰剂治疗，同时他们也接受他汀，随访2.2年。

　　随访过程中，例患者行冠脉血运重建术，其中37%的患者接受了复杂的血运重建，包括多支血管介入治疗、≥3个支架植入、≥3个病灶、分支血管介入治疗和/或冠脉移植术。依伏库单抗降低了冠状动脉重建术的风险达22%（风险比0.78；P0.），单纯PCI风险显著降低22%、复合PCI风险显著降低33%、冠脉搭桥风险降低24%，复合血运重建率风险显著降低29%。随着时间的推移，依伏库单抗降低复杂血运重建风险的影响力逐渐增加（在第一、第二和第二年后的风险降低分别为20%、36%和41%)。

　　结论：在他汀类药物治疗中加入依伏库单抗，可显著降低需要血运重建的复杂冠状动脉疾病的风险，包括PCI术和冠脉搭桥术的风险。

《基础研究：PCSK9通过与血小板CD36结合增强血小板活化、血栓形成和心肌梗死后心脏扩张》Circulation，年1月(5)

　　PCSK9主要由肝脏分泌并释放到血液中，通过降解LDL受体使血浆LCL-C升高。基础研究显示PCSK9直接激动剂可以诱导血小板聚集、致密颗粒ATP释放、整合素α-IIbβ3激活、α-颗粒释放、扩散和血凝块收缩。该研究利用心肌梗死模型，探讨了PCSK9对心肌梗死后微血管阻塞和梗死后心脏扩张的影响。

　　在肠系膜小动脉血栓形成的小鼠模型中，PCSK9增强体内血栓形成，而PCSK9抑制剂减弱了这种增强作用；通过CD36敲除的小鼠模型确定了PCSK9对血小板激活的增强作用是CD36依赖的。值得注意的是，阿司匹林持续减弱了PCSK9对血小板激活和体内血栓形成的增强作用。同时，PCSK9激活血小板CD36可加重心肌梗死后的微血管阻塞并促进心肌梗死后心脏扩张。

　　结论：血浆中的PCSK9通过与血小板CD36结合，激活下游信号通路，直接增强血小板活化和体内血栓形成，促进心肌梗死后的扩张。PCSK9抑制剂或阿司匹林减弱PCSK9的增强作用，该研究支持在血浆PCSK9水平高的患者中，在PCSK9抑制剂基础上加用阿司匹林来预防血栓等并发症。

房颤的介入治疗-导管消融术

房颤发作的主要触发机制涉及某条肺静脉异常放电，因此导管消融术（Catheterablation）的目的是实现肺静脉电隔离，这样肺静脉的异常放电就不会激动左右心房。当药物无法充分控制症状或无法耐受时，消融术式合理的治疗选择。FDA批准的房颤消融能量来源：射频能量、冷冻球囊的冷冻能量和激光球囊。

导管消融术主要并发症约为4%，血管入路并发症较常见，脑卒中、心脏穿孔、肺静脉损伤、食管损伤或膈神经损伤较少见。所有接受消融术的患者在术后至少接受2-3个月的口服抗凝治疗。术后经过3个月的愈合期，炎症消退并形成坚实的消融灶，因此一般在术后3个月评估手术是否成功、房颤是否复发。房颤复发的定义是，未使用抗心律失常药物的情况下，没有持续30秒的复发性房颤。

其他关于房颤的药物治疗，详见《第21期JournalClub心脏血管星期一》。

《STOPAFFirst研究：冷冻球囊消融作为房颤一线治疗方案的研究》NewEnglandJournalofMedicine，年11月(6)

　　对于药物治疗无效的、症状性、阵发性房颤，导管消融在维持窦性心律方面比药物更有效。该研究的目的是评价冷冻消融作为一线治疗的安全性和有效性。这项多中心试验，纳入阵发性房颤、未接受过治疗的例患者，随机接受抗心律失常的药物或冷冻球囊肺静脉隔离术。

　　冷冻消融组97%的患者取得了手术的初步成功，12个月的治疗成功率为74.6%，药物治疗组为45.0%（P0.）。消融组发生了2例安全终点事件。

　　结论：在预防阵发性房颤复发方面，冷冻球囊消融作为初始治疗优于药物治疗。与手术相关的严重不良事件并不常见。

《EARLY-AF研究：冷冻球囊消融作为房颤一线治疗方案的安全性和有效性》NewEnglandJournalofMedicine，年11月(7)

　　研究旨在评价冷冻球囊消融术作为房颤一线治疗的有效性，共纳入了例例、症状性、阵发性的、未经治疗的心房颤动患者，进行冷冻球囊消融术或抗心律失常药物治疗控制心律。所有患者均采用植入式心脏监测装置检测房性心动过速，随访12个月。

　　1年后，在消融组中42.9%的患者房颤复发，67.8%药物治疗组患者房颤复发（P0.）。症状性房性心动过速，在消融组的复发率为11.0%，药物治疗组的复发率为26.2%。两组严重不良事件发生率分别为3.2%和4.0%。

　　结论：持续心律监测结果显示，症状性阵发性房颤患者中，初始使用冷冻消融治疗的房颤复发率明显低于抗心律失常药物治疗。

《VENUS研究：Marshall静脉乙醇输注联合导管消融治疗持续性房颤的研究》JAMA，年10月(8)

　　导管消融治疗持续性心房颤动的疗效有限，跨二尖瓣峡部的Marshall束的心外膜传导是复发性心动过速的重要因素，可通过Marshall静脉逆行乙醇输注方式进行消融。研究目的是探讨持续房颤导管消融加用Marshall静脉乙醇输注是否能提高消融效果。这项随机、多中心、单盲试验，纳入例持续性房颤患者，平均年龄66.5岁，名男性，随机接受导管消融、或导管消融联合Marshall静脉乙醇输注。

　　在6个月和12个月时，联合Marshall静脉乙醇输注组中，无房颤/房速的比例为49.2%，而单独导管消融治疗组为38%（P=0.04）。心房颤动负荷两组分别为78.3%和67.9%（P=0.01），多次手术后房颤消失的比例分别为65.2%和53.8%（P=0.04），成功实现二尖瓣阻滞的比例分别为80.6%和51.3%（P0.）。两组间不良事件相似。

　　结论：在持续性房颤患者中，与单纯导管消融相比，在6个月和12个月时Marshall静脉灌注乙醇可增加无房颤或房性心动过速的可能性。需要进一步的研究来评估其长期疗效。

《CABANA研究：导管消融或抗心律失常药物治疗后房颤的复发》JournalofAmericanCollegeofCardiology，年6月(9)

　　CABANA研究的目的是比较房颤导管消融术和抗心律失常药物治疗后的房颤复发风险。研究随机分配心房颤动患者进行导管消融或药物治疗，随访5年。例可供分析的患者中，中位年龄为68岁，34.4%为女性，43.0%为阵发性房颤。

　　5年后，与药物治疗相比，导管消融术后房颤首次复发显著减少（危险比0.52，p0.），症状性房颤复发显著减少（风险比0.49，p0.）。两组患者的基线心房颤动负荷均为48%；12个月后，消融患者的房颤负担平均为6.3%，药物治疗患者为14.4%；5年后，导管消融组房颤负荷显著低于药物治疗组（p0.），且与基线时的房颤类型无关。

　　结论：在5年的随访中，导管消融可有效减少48%的房颤复发和51%的症状性房颤复发。此外，导管消融患者的房颤负荷也显著降低，且与基线房颤类型无关。

心脏科肾脏科

《回顾性队列研究：阿哌沙班与不抗凝治疗在长期透析并发房颤患者中的比较》ClinicalJournalofAmericanSocietyofNephrology，年8月(10)

　　阿哌沙班在维持透析合并房颤患者中的相对疗效和安全性尚不明确。来自哈佛大学医学院的研究人员，在这项回顾性队列研究中，采用-年美国肾脏系统数据库。对长期维持透析、伴有非瓣膜性房颤的患者（例）与未使用任何抗凝剂的患者（例）进行比较。

　　阿哌沙班的使用并没有降低卒中、TIA发作和全身血栓栓塞事件的总发生率（危险比1.24）；但是，阿哌沙班的致死性或颅内出血发生率显著升高（危险比为2.74）。总的来说，阿哌沙班治疗后，缺血性卒中减少、但出血性卒中增多。在预防心肌梗死或缺血性卒中的复合结局上，阿哌沙班并没有获益。相比标准剂量5mgbid，阿哌沙班减量至2.5mgbid后，没有观察到出血增加的情况。

　　结论：在肾衰竭合并非瓣膜性房颤患者中，阿哌沙班的治疗没能减少卒中、TIA或全身栓塞事件，但是导致致死性或颅内出血风险升高。

第一个反义寡核苷酸疗法治疗心衰

《第一个Ib期研究：针对心力衰竭患者microRNA-的新型反义寡核苷酸疗法》EuropeanHeartJournal，年1月(11)

　　心脏microRNA--3p（miR-）水平在心力衰竭患者中升高，并机械驱动心脏重塑的过程。CDRL是一种特异性反义寡核苷酸，是首个miR-类的抑制剂，在临床前研究中可以逆转心力衰竭。这项1b期、随机、安慰剂对照、双盲、剂量递增研究中，纳入左室射血分数30%~50%、或NT-proBNP≥ng/L的患者共28人，随机接受2剂CDRL（0.32、1、3和10mg/kg）静脉注射或安慰剂治疗，间隔4周。

　　CDRL治疗导致血浆中miR-的持续剂量依赖性的、降低。给予CDRL≥1mg/kg的患者，NT-proBNP下降23.3%，而对照组上升0.9%。CDRL治疗导致QRS波显著变狭，心脏纤维化相关生物标志物出现好转趋势。

　　结论：本研究是反义寡核苷酸疗法在心衰患者中的首次临床试验。CDRL是安全且耐受性良好的，并提示心功能改善。

高血压、RAS阻断剂与肾脏ACE2的表达无关

《病例对照研究：高血压、RAS阻断剂与肾脏ACE2的表达无关》EuropeanHeartJournal，年1月(12)

　　血管紧张素转换酶2(ACE2）是SARS-CoV-2病毒的细胞入口。然而，肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂对与血压调节和COVID-19感染相关的组织ACE2表达的影响尚不清楚。研究人员对例高血压患者的肾脏转录组的RNA进行测序，并且监测了主要的代谢表型和降压药物如何影响ACE2的肾脏表达。

ACE2在人类肺部和肾脏中的表达随着年龄的增长而增加。肾脏ACE2的表达与高血压或常见的RAS系统阻滞剂都没有关系。在ACE2共表达分析中，肾脏ACE2的丰度与肾功能的生化指标呈正相关，而且与肾脏健康相关的基因的相关。

　　结论：高血压和抗高血压治疗都不可能改变COVID-19病毒关键入口受体在肾脏中的表达。在没有SARS-CoV-2感染的情况下，肾脏ACE2很可能具有肾脏保护作用，但其在肺和肾脏中的表达与年龄相关，可能与SARS-CoV-2感染的风险相关。

参考文献

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