一.新型P2Y12受体抑制剂单药治疗的可行机制
1.P2Y12受体抑制剂可同时抑制TXA2通道
既往研究认为,P2Y12受体抑制剂主要通过抑制ADP受体途径达到抗血小板作用。新型P2Y12受体抑制剂的临床应用及相关基础研究进展表明,P2Y12受体抑制剂不仅强有力地抑制经ADP通道介导的血小板活化,而且对花生四烯酸(AA)通道介导的TXA2生成而产生有效的抑制作用,还通过抑制或启动各种信号通路及多种代谢途径而影响血小板凝聚,即发挥广谱抗血小板活性。图1.P2Y12受体抑制剂可同时抑制TXA2通道。2.与强效ADP抑制剂联用时,阿司匹林未产生额外抗血小板作用
年发表的一项体外试验旨在评估在强效P2Y12受体抑制剂的作用下,阿司匹林是否有额外的抗血小板作用。在富血小板血浆中分别使用6种促聚剂,进行血小板聚合功能测定。在所有不同浓度的血小板促聚剂中,阿司匹林(30μmol/L)的作用并不高于普拉格雷活性代谢产物PAM(3μmol/L)。PAM+阿司匹林联用时,阿司匹林并不会产生额外的抗血小板聚集作用;只有在高浓度胶原蛋白的诱导下,二者联用时阿司匹林才有少许额外的抗血小板聚集作用。图2.与强效ADP抑制剂联用时,阿司匹林不会产生额外抗血小板聚集作用。
3.替格瑞洛联用小剂量阿司匹林治疗的预后更佳
PLATO研究北美地区替格瑞洛组心血管事件的发生率明显高于氯吡格雷组,被称为“北美悖论”,显示北美结果与PLATO研究结果相反。探其原因,在北美地区,PCI术后患者中50%以上应用阿司匹林mg/d,80%以上患者应用阿司匹林mg/d以上。这些结果提示,替格瑞洛在联合大剂量阿司匹林时,其有效性反而不如氯吡格雷与大剂量阿司匹林合用。替格瑞洛与小剂量阿司匹林(≤mg)联合使用时,其有效性仍优于氯吡格雷联合大剂量阿司匹林组。图3.替格瑞洛联用小剂量阿司匹林治疗的预后更佳。许多研究已证实,低剂量阿司匹林即可有效抑制COX-1活性及TXA2产生,但大剂量情况下会抑制内皮细胞释放前列环素I2,降低血小板内环磷酸腺苷(cAMP)的水平,从而抑制血小板聚集的能力下降。这些都印证了新型P2Y12受体抑制剂与阿司匹林合用时,应考虑阿司匹林的剂量。二.晨光初现——TWILIGHT研究解读
1.重要结果
TWILIGHT是国际多中心、前瞻性、双盲研究,共纳入例患者,随机化例患者,研究设计如图4。主要终点为1年内BARC2型、3型或5型出血,关键次要终点为全因死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点。图4.TWILIGHT研究设计。6个月和12个月随访时,两组药物依从性均较好。12个月随访时,主要终点方面,替格瑞洛单药组较DAPT组显著降低BARC2型、3型或5型出血绝对风险达3.1%,降低相对风险达44%。图5.TWILIGHT研究主要终点。其他安全性终点方面,替格瑞洛单药组较DAPT组显著降低BARC3型或5型出血相对风险达51%,其他预设出血终点风险也显著降低。图6.TWILIGHT研究安全性终点。在关键次要终点方面,替格瑞洛单药组全因死亡、非致死性心梗或非致死性卒中发生率非劣于DAPT组。图7.TWILIGHT研究关键次要终点。此外,替格瑞洛单药组缺血事件发生率均非劣于DAPT组,两组无显著差异。12~15个月时研究进入观察期,界标分析显示,两组出血风险、1年后缺血风险无显著差异。图8.TWILIGHT研究主要终点、次要终点界标分析。
2.研究讨论
图9.TWILIGHT研究与其他PCI术后单药治疗研究对比。本研究中PCI术后DAPT在90天内发生严重事件的患者被排除,这与PCI术后立即随机化的研究不同。但本研究入组患者的出血与缺血事件1年内发生率与既往PCI术后立即随机化的研究一致甚至更高,说明本研究入组人群仍然保持着高危特征。虽然指南建议替格瑞洛只应用于ACS患者,但TWILIGHT研究仍纳入33%的稳定性冠心病(CCS)患者。研究者认为这部分患者合并高危因素,使用氯吡格雷无法使其获益。研究结果说明,替格瑞洛单药抗血小板治疗在降低出血风险的同时保持缺血的获益,对ACS和CCS患者均如此。3.局限性分析
(1)TWILIGHT研究结果可能无法推广到所有接受PCI的患者,仅适用于研究规定的临床和血管造影高危患者,以及无法推广到正在接受其他P2Y12受体抑制剂治疗的患者。
(2)治疗效果不适用于所有入组患者,仅适用于耐受3个月DAPT且无任何严重不良事件者。
(3)死亡、心梗或卒中复合终点的发生率低于预期,这可能使关键次要终点的结果偏向零。
(4)缺乏检测重要但罕见的临床事件风险差异的能力,如支架内血栓形成和卒中。
专家简介张波,博士,主任医师,教授,硕士研究生导师,美国华盛顿大学医学系心血管生物学研究中心博士后,大连医院冠心病科副主任。临床主要从事冠心病的介入诊断与治疗,发表论文46篇,其中SCI收录16篇。
·中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组委员
·中国医师协会心血管内科医师分会青年委员
·辽宁省医学会心血管病学分会青年委员会副主任委员
·冠心病介入诊疗培训基地导师
·ESCCardiovascular中文版杂志编委
·中华医学杂志(英文版)审稿专家
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